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腸源性尿毒癥毒素

2023-09-04

腸源性

尿毒癥毒素








人體的腸道內存在著龐大的微生物群落，包括細菌、真菌和病毒等。這些微生物在長期的進化過程中，與人體形成共生關系，主要參與人體的消化吸收、能量代謝以及免疫調節等環節。因此，腸道也被稱為人體的“第二大腦”。





慢性腎臟病患者由于腸水腫、代謝性酸中毒、維生素K明顯缺乏、頻繁使用鐵劑和磷結合劑、抗生素的濫用、長期應用激素及免疫抑制劑等原因，腸道內可以通過發酵產生尿毒癥毒素的微生物越來越多，最終導致慢性腎臟病患者腸道菌群的種類和數量與健康人群顯著不同。

這樣變異的腸道菌群產生了大量的尿毒癥毒素。這些尿毒癥毒素通常自身分子量較小，但其通常與蛋白結合，因此相對分子量較大，很難通過常規透析方式清除。目前，歐洲尿毒癥毒素工作組（European uremic toxin work group，EUTox）已經明確發現終末期尿毒癥患者體內存在100多種尿毒癥毒素，其中25種以上來自于腸道微生物分解代謝。目前研究比較多的腸源性尿毒癥毒素有：IS、IAA、pCS、TMAO這四種。


一、 吲哚類腸源性毒素
硫酸吲哚酚（IS）和吲哚-3-乙酸（IAA）均屬于吲哚類腸源性毒素。
IS相對分子量為213。90%的IS在血液中與血清蛋白結合進行轉運。含有色氨酸酶的細菌將飲食中的色氨酸轉化為吲哚，由小腸上皮細胞吸收入血后，在肝臟轉化為IS。

IAA的相對分子量為175。IAA由色氨酸代謝產生，與血清蛋白結合。

IS和IAA均能促進腎臟纖維化，同時誘導血管內皮損傷和心血管事件。

二、 酚類腸源性毒素
對甲酚硫酸酯（pCS）屬于酚類化合物，相對分子量188，血液中95%的pCS與血清蛋白結合，無法被透析清除。腸道內的酪氨酸被微生物分解為對甲酚，其中一小部分在腸道轉化為對甲酚葡萄糖醛酸，最后在肝臟合成為pCS。

pCS具有腎毒性，促進腎小管間質纖維化形成；同時具有心血管毒性，可引起血管內皮細胞的氧化應激，心臟細胞凋亡和功能障礙


IS和pCS的作用機制

三、 胺類腸源性毒素
三甲基胺氧化物（TMAO）屬于胺類腸源性毒素，相對分子量為75。TMAO是水溶性小分子毒素，能通過透析有效清除。富含膽堿、卵磷脂、L-肉堿的食物如蛋類、肝臟、紅肉、海鮮等，在腸道內被細菌代謝為三甲胺，在肝臟被黃素單氧化酶-3氧化為TMAO。

TMAO可直接導致動脈硬化加重，引起脂質代謝異常、巨噬細胞功能失調，并通過血管炎癥和血小板激活引起血栓事件，與透析患者心血管死亡和全因死亡率增加相關。

TMAO的產生過程

隨著對腸源性尿毒癥毒素研究的不斷深入，越來越多的腸源性尿毒癥毒素被研究者發現并深入研究，比如苯基硫酸鹽、馬尿酸鹽、2-羥基戊酸脂、苯乙酰谷氨酰胺等。但是大多數相關研究是初步的，需要進行更多的實驗室以及臨床研究來進一步了解腸源性尿毒癥毒素對于CKD進展的影響。



參考文獻

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